Перейти к основному содержимому

Отчёт по полигенным признакам

Полигенные признаки — это характеристики, такие как рост или вес, которые являются результатом действия большого количества разных генов, каждый из которых вносит небольшой вклад в суммарный показатель. Поскольку задействовано несколько генов, полигенные признаки не следуют образцам менделеевского наследования. Помимо генетики на полигенные признаки влияют многие другие факторы, такие как окружающая среда, социально-экономические факторы, образ жизни. Генетическая составляющая полигенных признаков определяется с помощью оценки полигенного риска (polygenic risk score, PRS). PRS объединяет эффекты многих генетических вариантов в одно число, которое предсказывает генетическую предрасположенность к признаку. Каждое значение PRS может быть отражено на графике частоты распределения PRS (кривая колоколообразной формы, представляет собой нормальное стандартное распределение). Для большинства людей их значения PRS будут располагаться в средней области, но для некоторых эти значения могут отклониться влево или вправо от среднего, что будет указывать на наличие более низкого или высокого значения полигенного признака.

Для расчёта полигенных признаков используются предсказательные модели (модель логистической регрессии и модель регрессии Кокса), которые учитывают значения PRS, а также такие параметры, как пол и возраст (допустимый диапазон: от 18 до 80 лет). Модели полигенных рисков представляют собой вектор оценок эффекта вариантов, определённых для признака на основе результатов полногеномного поиска ассоциаций и с учетом структуры неравновесия по сцеплению. Модели ограничены списком распространённых генетических вариантов, представленных в списке вариантов из третьего выпуска проекта HapMap. Модель логистической регрессии позволяет определить взаимосвязь между наличием или отсутствием заболевания и переменными-предикторами. Модель регрессии Кокса учитывает возраст, в котором появились симптомы заболевания, и, соответственно, позволяет увидеть динамику риска развития заболевания с возрастом. Подробнее о сравнении данных моделей: Ingram DD, Kleinman JC. Empirical comparisons of proportional hazards and logistic regression models. Stat Med. 1989 May;8(5):525-38. Итоговое предсказание моделей не является абсолютно точным, так как список генетических вариантов, влияющих на полигенные признаки, постоянно дополняется научным сообществом. Насколько хорошо статистическая модель предсказывает наличие или отсутствие заболевания у человека, определяет показатель AUC (Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve). Значение AUC находится в диапазоне от 50 до 100%, где более высокие значения показывают, что модель обладает большей прогностической силой.

Построение отчёта#

Отчёт строится на основе блока шаблона отчёта "Полигенные признаки", который может быть применён только к неопухолевым образцам. В блоке регулируется, результаты вычисления каких полигенных рисков будут включены в отчёт.

Отчёт по полигенным признакам строится для образца, если выполняются следующие условия:

  1. Образец загружен как образец неопухолевой ткани (образец, имеющий тип "NORMAL").
  2. Анализ образца успешно завершился (то есть все стадии, включённые в анализ, имеют статус "Завершено").
  3. Для образца успешно завершилась задача "Вычисление полигенных рисков" стадии анализа "Геномные предсказания". По умолчанию задача не включена в анализ, поэтому её необходимо включить в параметрах, активировав опцию "Run polygenic risk scores calculation". Обратите внимание, что для включения вычисления полигенных рисков в анализ образца, загруженного в формате VCF или GT, необходимо на этапе составления набора образцов выбрать соответствующую настройку анализа, в которую включён параметр "Run polygenic risk scores calculation".
  4. Шаблон отчёта, включающий блок "Полигенные признаки", активен (регулируется на странице "Шаблоны отчётов").
  5. Шаблон отчёта был добавлен в систему до того, как был обработан образец.

После успешной генерации отчёта по полигенным признакам откройте вкладку с отчётом со страницы образца. Для формирования отчёта необходимо указать возраст (дату рождения) и пол пациента, которые учитываются при построении предсказательной модели для расчёта полигенных рисков. Это можно сделать на странице пациента или на странице самого отчёта. Если возраст пациента менее 18 лет, то для расчётов в качестве значения возраста будет использована крайняя граница 18 лет, поскольку в предсказательной модели используется диапазон от 18 до 80 лет. Если возраст пациента более 80 лет, то для расчётов в качестве значения возраста будет использована крайняя граница 80 лет, поскольку в предсказательной модели используется диапазон от 18 до 80 лет. Если пол пациента не указан, то используется значение пола, определённое по генетическим данным (задача "Определение пола" стадии "Геномные предсказания"). После указания возраста и пола пациента необходимо немного подождать, пока вычисляются показатели, необходимые для построения отчёта.

Результаты#

То, какие полигенные признаки будут включены в отчёт, определяется в блоке шаблона отчёта. К выбору доступны количественные и бинарные полигенные признаки.

Результаты предсказания по количественным полигенным признакам#

Количественные признаки — это характеристики, отдельные варианты проявления которых имеют числовое выражение. Для таких признаков оценивается значение полигенного риска (PRS), которое отображается на графике частоты распределения PRS и позволяет определить положение пациента относительно распределения значений в популяции.

Вычисляемые количественные полигенные риски:

  • Рост;
  • Масса тела;
  • Индекс массы тела (ИМТ);
  • Жировая масса туловища;
  • Безжировая масса туловища;
  • Окружность бедер;
  • Уровень инсулиноподобного фактора роста 1;
  • Уровень глюкозы натощак;
  • Уровень инсулина натощак;
  • Уровень гемоглобина;
  • Гематокрит;
  • Минеральная плотность кости;
  • Показатель невротичности.

Результ предсказания значения полигенного риска (PRS) представлен в виде графика частоты распределения PRS. Область значений PRS пациента отмечена зелёным (если значения попадают в область низких или средних значений PRS) или оранжевым (если значения попадают в область высоких значений PRS) цветом, а оставшаяся область - синим цветом. На графике, приведённом ниже, значения PRS отклоняются влево от среднего, что указывает на более низкое значение полигенного признака:

Также определяется положение значения PRS пациента относительно значений PRS людей из группы близкого этнического происхождения. В результате сравнения приводится процент людей в референсной когорте, значение PRS которых больше или ниже, чем у пациента.

Для таких количественных признаков, как рост, масса тела и ИМТ, разработана соответствующая предсказательная модель, которая позволяет дополнительно определить абсолютное значение признака с учётом генетических данных пациента, его пола и возраста. Поскольку предсказательная модель определяет значение признака с определённой ошибкой, для этих признаков также рассчитывается доверительный интервал, характеризующий диапазон возможных значений признака.

Помимо графика частоты распределения PRS, для признаков "Генетический рост", "Генетическая масса тела" и "Генетический индекс массы тела" приводятся следующие результаты:

  • Предсказанное значение признака - абсолютное значение признака, определяемое с помощью модели логистической регрессии, которая учитывает генетические данные пациента, а также его пол и возраст. На диаграмме, приведённой ниже, предсказанное значение признака - это генетический рост пациента (162 см).
  • Диапазон возможных значений признака - 95% доверительный интервал, который с высокой степенью достоверности включает абсолютное значение признака. Для расчёта интервала используется модель логистической регрессии. На диаграмме, приведённой ниже, диапазон возможных значений - это рост от 153 см до 172 см.
  • Сравнение предсказанного значения со средним значением признака - вывод о том, насколько предсказанное значение признака у пациента меньше или больше среднего значения признака, определяемого с учётом этнической принадлежности пациента, а также его пола и возраста. На диаграмме, приведённой ниже, среднее значение признака - это средний генетический рост (166 см).

Результаты предсказания по бинарным полигенным признакам#

Бинарные признаки - это характеристики с двумя возможными исходами: наличием или отсутствием определённого состояния (например, восприимчивостью или устойчивостью к определённой инфекции).

Вычисляемые бинарные полигенные риски:

  • Предрасположенность к избыточному весу;
  • Предрасположенность к ишемической болезни сердца;
  • Предрасположенность к воспалительному заболеванию кишечника;
  • Предрасположенность к диабету второго типа;
  • Предрасположенность к хронической почечной недостаточности;
  • Предрасположенность к астме;
  • Предрасположенность к идиопатическому легочному фиброзу;
  • Предрасположенность к гипертиреозу;
  • Предрасположенность к алкоголь-ассоциированному циррозу печени;
  • Предрасположенность к болезни Альцгеймера;
  • Предрасположенность к болезни Паркинсона;
  • Предрасположенность к раку предстательной железы (если пол пациента указан как мужской);
  • Предрасположенность к раку молочной железы (если пол пациента указан как женский);
  • Предрасположенность к колоректальному раку;
  • Предрасположенность к рискованному поведению;
  • Предрасположенность к госпитализации при COVID-19;
  • Предрасположенность к тяжелому течению COVID-19.

Результ предсказания значения полигенного риска (PRS) представлен в виде графика частоты распределения PRS. Область значений PRS пациента отмечена зелёным (если значения попадают в область низких или средних значений PRS) или оранжевым (если значения попадают в область высоких значений PRS) цветом, а оставшаяся область - синим цветом. На графике, приведённом ниже, значения PRS отклоняются вправо от среднего, что указывает на более высокое значение полигенного риска:

Также определяется положение значения PRS пациента относительно значений PRS людей из группы близкого этнического происхождения. В результате сравнения приводится процент людей в референсной когорте, значение PRS которых больше или ниже, чем у пациента.

Для некоторых бинарных признаков (избыточный вес, ишемическая болезнь сердца, воспалительное заболевание кишечника, диабет второго типа, хроническая почечная недостаточность, астма, идиопатический легочный фиброз, алкоголь-ассоциированный цирроз печени, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рак молочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак, рискованное поведение, госпитализация при COVID-19, тяжелое течение COVID-19) дополнительно приводится показатель качества предсказательной модели для оценки генетической предрасположенности к определённому заболеванию. Показатель определяется с помощью параметра AUC (Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve, площадь под кривой).

На представленной ниже диаграмме показатель качества предсказательной модели равен 75% для исследуемого признака и этнической группы пациента:

Для некоторых бинарных признаков (избыточный вес, ишемическая болезнь сердца, воспалительное заболевание кишечника, диабет второго типа, рак молочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак, госпитализация при COVID-19, тяжелое течение COVID-19) дополнительно приводятся следующие результаты:

  • Предсказанное значение риска возникновения заболевания для пациента - значение, определяемое с помощью модели логистической регрессии, которая учитывает генетические данные пациента, а также его пол и возраст. Значение представлено на диаграмме в виде блока "Риск пациента". Блок окрашен зелёным цветом, если риск пациента ниже среднего риска, или оранжевым цветом, если риск пациента выше среднего риска. На диаграмме, приведённой ниже, предсказанное значение риска возникновения заболевания составляет 21%.
  • Сравнение предсказанного риска пациента со средним риском возникновения заболевания. Среднее значение риска определяется с учётом этнической принадлежности пациента, а также его пола и возраста, и представлено на диаграмме в блоке "Средний риск", окрашенном синим цветом. На диаграмме, приведённой ниже, среднее значение риска возникновения заболевания составляет 12%. В результате сравнения приводится информация о том, во сколько раз генетический риск пациента увеличен или уменьшен по сравнению со средним риском в группе людей близкого этнического происхождения.

  • Оценка риска возникновения заболевания в зависимости от возраста - оценка риска с учётом генетической предрасположенности пациента и сравнение этого значения со средними значениями риска у людей близкого этнического происхождения. Зависимость вероятности возникновения заболевания от возраста представляется в виде графика. Кривая риска возникновения заболевания у пациента обозначена зелёным цветом, если риск пациента ниже среднего, или оранжевым цветом, если риск пациента выше среднего. Кривая среднего риска возникновения заболевания обозначена синим цветом.

Пример графика, на котором риск возникновения заболевания у пациента в зависимости от возраста ниже среднего:

Пример графика, на котором риск возникновения заболевания у пациента в зависимости от возраста выше среднего: