Перейти к основному содержимому

Отчёт по олигогенным признакам

Олигогенные признаки — это характеристики, такие как цвет волос или глаз, формирование которых зависит от небольшого числа генов, каждый из которых вносит существенный вклад в проявление признака. В отличие от моногенных признаков, определяемых одним геном, олигогенные признаки обусловлены взаимодействием нескольких генетических вариантов, поэтому их наследование может отклоняться от классических менделеевских схем. Вклад внешних факторов при олигогенных признаках обычно меньше, чем при полигенных, но влияние среды и образа жизни также может играть роль.

Вычисление олигогенных рисков происходит по однонуклеотидным полиморфизмам (single nucleotide polymorphism; SNP), ассоциированным с определенным проявлением признака согласно моделям, основанным на мультиномиальной логистической регрессии (multinomial logistic regression; MLR).

Построение отчёта#

Отчёт строится на основе блока шаблона отчёта "Олигогенные признаки", который может быть применён только к неопухолевым образцам. В блоке регулируется, результаты предсказания каких олигогенных признаков будут включены в отчёт.

Отчёт по олигогенным признакам строится для образца, если выполняются следующие условия:

  1. Образец загружен как образец неопухолевой ткани (образец, имеющий тип "NORMAL").
  2. Анализ образца успешно завершился (то есть все стадии, включённые в анализ, имеют статус "Завершено").
  3. Для образца успешно завершилась задача "Вычисление олигогенных рисков" стадии анализа "Геномные предсказания". По умолчанию задача не включена в анализ, поэтому её необходимо включить в параметрах, активировав опцию "Run oligogenic risk scores calculation". Обратите внимание, что для включения вычисления олигогенных рисков в анализ образца, загруженного в формате VCF или GT, необходимо на этапе составления набора образцов выбрать соответствующую настройку анализа, в которую включён параметр "Run oligogenic risk scores calculation".
  4. Шаблон отчёта, включающий блок "Олигогенные признаки", активен (регулируется на странице "Шаблоны отчётов").
  5. Шаблон отчёта был добавлен в систему до того, как был обработан образец.

Результаты#

Перечень олигогенных признаков, включаемых в отчёт, определяется настройками шаблона отчёта. Ниже приведено описание всех доступных признаков.

Для каждого признака в отчёте приводится результат предсказания, а также список проанализированных геномных позиций в следующем формате: "хромосома":"позиция на хромосоме" "референсный нуклеотид">"альтернативный нуклеотид" - "генотип в данных".

Если в образце отсутствуют данные по одной или нескольким геномным позициям, необходимым для предсказания признака, в качестве результата выводится сообщение: "Не обнаружено достаточно генетических вариантов для предсказания".

Пример представления данных в отчёте по олигогенным признакам:

Цвет волос#

Цвет волос или пигментация волос — это ярко выраженный фенотипический признак, имеющий сложную генетику и полимерный механизм наследования. Основной вклад в архитектуру цветового спектра волос вносит полиморфизм гена MC1R. Поскольку различные оттенки напрямую зависят от наличия или отсутствия пигмента, а также от соотношения количества феомеланина и эумеланина, то в конечном счете на формирование цвета волос оказывают влияние все гены, так или иначе связанные с биосинтезом пигмента меланина и формированием клеток кожи меланоцитов. Кроме того, экспериментально установлено, что цвет волос также зависит от генов, функции которых ассоциированы с регуляцией роста и формированием структуры волос.1

Вероятность цвета волос рассчитывается по модели, основанной на мультиномиальной логистической регрессии. Основная модель2 определяет цвет волос по 22 полиморфизмам и предсказывает вероятности четырёх категорий: чёрные, каштановые, рыжие и блонд. Отдельная модель определяет тон волос (тёмный или светлый) по 20 полиморфизмам, частично пересекающимся с предыдущими. Итоговый фенотип формируется с опорой на обе модели по схеме, объединяющей предсказанные вероятности.

Важно учитывать, что модели предсказывают естественный цвет волос в молодости (примерно до 30 лет), поскольку с возрастом пигментация осветляется или темнеет.

Предсказываемые категории цвета волос:

  • Чёрный;
  • Тёмно-каштановый;
  • Каштановый;
  • Светло-каштановый - в эту же категорию может попадать русый цвет;
  • Рыжий - включает классические рыжие (red), рыжевато-светлые (blond-red) и рыжевато-каштановые (auburn) оттенки2;
  • Светлый (бледный блонд – тёмный блонд) - широкая категория, охватывающая как бледные (pale blond) и золотистые (gold blond) оттенки, так и более тёмные, близкие к светло-каштановым оттенки, включая светло-русые и русые.

Цвет глаз#

Цвет глаз или пигментация глаз – фенотипический признак, который передается по наследству и зависит от выработки в организме пигмента меланина. Чем больше меланина, тем темнее цвет глаз. Соответственно, низкая выработка меланина ведет к появлению светлого цвета глаз, а отсутствие пигмента – к альбинизму. Выделяют 16 генов, мутации в которых влияют на биосинтез меланина и его метаболические пути.3

Вероятность цвета глаз рассчитывается с использованием модели, основанной на мультиномиальной логистической регрессии. Модель4 определяет цвет глаз по 6 полиморфизмам и предсказывает вероятности трёх базовых категорий: карие, голубые и зелёные глаза. Итоговый результат формируется на основе соотношения этих вероятностей.

Если одна из базовых категорий имеет выраженное преимущество (высокую вероятность), цвет глаз указывается как соответствующий базовый цвет. Если же вероятности двух категорий оказываются сопоставимыми, результат интерпретируется как промежуточный оттенок, отражающий смешанный фенотип.

Предсказываемые категории цвета глаз:

  • Карий;
  • Голубой;
  • Зелёный;
  • Серо-карий;
  • Зелёно-карий;
  • Серо-зелёный;
  • Серо-голубой.

Цвет кожи#

Цвет кожи или пигментация кожи – важный фенотипический признак, который может быть очень информативен для антропологии, медицины и судебной практики. Цвет кожи имеет полимерный механизм наследования, т.е. зависит от нескольких генов одновременно. Этот признак напрямую определяется интенсивностью выработки и формами пигмента меланина. Поскольку меланин выполняет для кожи человека защитную функцию, его биосинтез активируется под действием УФ-излучения. Это объясняет вариации оттенков кожи у населения разных континентов и климатических поясов.5

Вероятность цвета кожи рассчитывается с использованием модели, основанной на мультиномиальной логистической регрессии. Фенотип кожи определяется по шкале Фицпатрика6. Модель7 анализирует 36 полиморфизмов, и на её основе предсказываются вероятности четырёх фенотипических категорий:

  • Тёмная кожа - категория соответствует фототипам V–VI по шкале Фитцпатрика.
    Фототип V (индонезийский) характеризуется очень смуглой кожей коричневого оттенка. Кожа практически не обгорает на солнце и легко приобретает интенсивный загар. Как правило, волосы и глаза тёмные.
    Фототип VI (африканский) соответствует наиболее тёмному оттенку кожи. Кожа не обгорает, загар лишь усиливает её тёмный цвет. Волосы и глаза, как правило, чёрные.
  • Кожа среднего тона - категория соответствует фототипам III-IV по шкале Фитцпатрика.
    Фототип III (тёмный европейский) характеризуется слегка смуглой кожей и умеренной чувствительностью к солнечному излучению. Кожа может обгорать, но обычно хорошо загарает. Цвет глаз варьирует от серого до светло-карего, волосы - от тёмно-русых до каштановых.
    Фототип IV (средиземноморский) соответствует смуглой или оливковой коже, которая редко обгорает и хорошо загорает. Глаза, как правило, тёмные, волосы - тёмно-каштановые.
  • Светлая кожа - категория соответствует фототипу II по шкале Фитцпатрика. Фототип II (нордический) характеризуется светлой кожей с повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению. Риск солнечных ожогов высокий; кожа загорает слабо и постепенно. Цвет глаз чаще голубой, зелёный или серый, волосы - светлые или каштановые.
  • Очень светлая кожа - категория соответствует фототипу I по шкале Фитцпатрика. Фототип I (кельтский) характеризуется самым светлым оттенком кожи, часто с веснушками. Кожа практически не загорает и крайне чувствительна к ультрафиолетовому излучению; риск солнечных ожогов очень высокий. Цвет волос обычно рыжий или очень светлый блонд, глаза - голубые.

Веснушчатость#

Веснушки или эфелиды — это фенотипический признак, который проявляется в виде гиперпигментации кожи. Чаще всего веснушки встречаются у людей с I и II фототипом (светлокожие, голубоглазые, блондины, рыжие) и появляются на участках кожи, наиболее подверженных солнечному воздействию. Первые веснушки обычно появляются в возрасте 4–6 лет и имеют вид светло-коричневых пятен на коже. Как правило, в летний период количество пигментных пятен, их размер и интенсивность пигментации растут. В отличие от родинок, веснушки не содержат большого количества пигментных клеток (меланоцитов). Их отличительная особенность — большое скопление молекул пигмента (меланина) в клетках кожи. Веснушки являются наследственным признаком, который обусловлен наличием определенных генов.8

Вероятность веснушек предсказывается по модели, основанной на мультиномиальной логистической регрессии. Модель9 определяет веснушки на основе 14 предикторов (один из которых - пол) и предсказывает 3 категории веснушчатости:

  • Выраженные веснушки;
  • Умеренные веснушки;
  • Отсутствие веснушек.

Непереносимость лактозы#

Непереносимость лактозы или лактазная недостаточность, гиполактазия — состояние, связанное со снижением уровня фермента лактазы, которое характеризуется такими симптомами, как боли в животе, диарея, метеоризм, тошнота, иногда рвота и другие, после употребления в пищу молока и продуктов его переработки.10

Вероятность непереносимости лактозы предсказывается по модели, основанной на одном полиморфизме rs4988235, который полностью ассоциируется с биохимически подтвержденной нестабильностью лактазы11. Во вторую и третью очередь рассматриваются полиморфизмы rs182549 и rs145946881, которые могут отвечать за вариабельность этого признака в некоторых популяциях (финской11, восточно-африканской12).

Предсказываемые категории:

  • Нормальная переносимость лактозы;
  • Нормальная переносимость лактозы с вероятностью развития непереносимости с возрастом или при высоком потреблении лактозы;
  • Риск развития непереносимости лактозы с возрастом;
  • Непереносимость лактозы, усиливающаяся с возрастом.

Горький вкус#

Горечь — это вкусовое ощущение, которое возникает при контакте некоторых молекул с рецепторами, находящимися в языке. Горький вкус — самый сложный из основных вкусов: обнаружено 25 различных рецепторов, отвечающих за его восприятие. Все эти рецепторы существуют для того, чтобы человек или животное испытывали отвращение к разнообразным токсическим веществам, содержащимся, например, в растениях, и таким образом были защищены от отравления. Изменения в последовательности генов приводят к тому, что молекулы неодинаково активируют рецепторы горького у разных людей и горькая пища может казаться нам более или менее неприятной.13

Вероятность чувствительности к горькому вкусу рассчитывается по модели14, основанной на анализе трёх полиморфизмов, формирующих пять гаплотипов в гене TAS2R38, который кодирует члена семейства рецепторов горького вкуса TAS2R. Эти гаплотипы полностью объясняют бимодальное распределение чувствительности к горькому вкусу, и модель предсказывает две фенотипические категории: чувствителен и нечувствителен.

Группа крови по системе ABO#

Система групп крови ABO является наиболее важной системой антигенов крови. Она состоит из антигенов A и B и избирательно узнающих их антител. На основании этой системы выделяют четыре основные группы крови, связанные с тремя основными аллелями гена ABO (A, B и O). Группы различаются присутствующими на поверхности эритроцитов антигенами. Антигены A и B представляют собой углеводы, которые образуются благодаря ферментам гликозилтрансферазам. Кровь конкретного человека может быть отнесена к одной из четырех групп: I (0), II (A), III (B), IV (AB). Принадлежность крови человека к определенной группе ABO-системы и систем антигенов имеет исключительное значение при переливании крови и пересадке органов и тканей, поскольку их несовместимость опасна. Помимо этого, в некоторой степени группы крови могут влиять на предрасположенность к ряду заболеваний: тромбозам и другим сердечно-сосудистым расстройствам, онкологическим заболеваниям, а также на протекание COVID-19.15

Группы крови предсказываются с использованием модели16, основанной на анализе гаплотипа из двух полиморфизмов rs8176719 и rs8176746 в гене ABO.

Метаболизм алкоголя#

Метаболизм алкоголя — это фенотипический признак, характеризующийся неодинаковой индивидуальной чувствительность к алкоголю, которая в значительной мере определяется различием активности ферментов, участвующих в метаболизме этанола. Гены, контролирующие метаболизм алкоголя, влияют на количество потребляемого алкоголя и риск развития алкогольной зависимости. К ним относится ген ADH1B, кодирующий алкогольдегидрогеназу, и ген ALDH2, кодирующий митохондриальную альдегиддегидрогеназу.17

Вероятность чувствительности к алкоголю рассчитывается преимущественно по модели, основанной на одном полиморфизме rs671. Замена лизина на глутамат в локусе rs671 приводит к образованию почти неактивного фермента ALDH2, который больше не окисляет ацетальдегид до ацетата18. Наличие даже одного аллеля сильно защищает от алкогольной зависимости. Фактически, защитный эффект этого полиморфизма является наиболее широко воспроизводимой ассоциацией конкретного гена с алкоголизмом19. Еще один полиморфизм rs1229984, который часто присутствует в исследованиях19, рассматривается во вторую очередь.

Предсказываемые категории чувствительности к алкоголю:

  • Быстрый метаболизм алкоголя: нормальная переносимость алкоголя. Риск развития алкогольной зависимости повышен по сравнению с другими генотипами.
  • Замедленный метаболизм алкоголя, при употреблении которого могут возникать побочные реакции, такие как покраснение лица. Риск развития алкогольной зависимости снижен по сравнению с другими генотипами.
  • Очень медленный метаболизм алкоголя: плохая переносимость даже небольших доз алкоголя. Риск развития алкогольной зависимости крайне низок.

Тип ушной серы#

Ушная сера или церумен — вещество, которое вырабатывается железами, расположенными в эпителии наружного уха. Основная функция ушной серы — защита, очистка и увлажнения слухового прохода. Грязь, пыль и бактерии прилипают к ушной сере, что препятствует их проникновению во внутреннее ухо. Самоочищению слухового прохода способствует постоянный рост кожного покрова и жевательные движения челюстью, помогающие переносить ушную серу наружу, где она отшелушивается и смывается. По консистенции ушная сера подразделяется на два типа: влажную желтовато-коричневую и сухую беловато-серую. В настоящее время доказано, что этот признак определяется двумя аллелями гена ABCC11. У жителей Восточной Азии чаще встречается сухой тип ушной серы, а у европейцев и африканцев — влажный тип.20

Тип ушной серы предсказывается по модели21, основанной на одном полиморфизме rs17822931 в гене ABCC11, который кодирует транспортный белок, участвующий в переносе липофильных анионов в клетки и из них. Ген ABCC11 в организме человека отвечает за консистенцию ушной серы и появление запаха пота в подмышечных впадинах. Тип ушной серы является одним из немногих фенотипических признаков, который контролируется одним единственным геном.

Предсказываемые категории:

  • Мокрый тип: ушная сера содержит больше липидов, имеет тёмный цвет и вязкую консистенцию;
  • Сухой тип: ушная сера содержит меньше липидов, имеет светлый цвет, сухую и шелушащуюся текстуру.

Подмышечный осмидроз#

Подмышечный (апокринный, аксиллярный) осмидроз — хроническое, рецидивирующее заболевание, характеризующееся неприятным запахом секрета апокриновых потовых желез. Этот запах вызван окислением и гидролизом ε-3-метил-2-гексоновой кислоты, которая входит в состав микрофлоры, населяющей апокринные железы. Источниками ε-3-метил-2-гексеновой кислоты являются жирные кислоты, белки и углеводы. Метаболические процессы бактерий ускоряются при эмоциональном стрессе, физических нагрузках и жаркой погоде.22

Вероятность подмышечного осмидроза предсказывается по модели23, основанной на одном полиморфизме rs17822931 в гене ABCC11, который кодирует транспортный белок, участвующий в переносе липофильных анионов в клетки и из них. Этот полиморфизм сильно ассоциирован с развитием подмышечного осмидроза.

Предсказываемые категории:

  • Выраженный запах пота;
  • Слабый запах пота;
  • Отсутствие выраженного запаха пота.

Мизофония#

Мизофония (синдром селективной чувствительности к звукам) — это ненависть к звукам жевания, сильная неприязнь к звукам, производимым другими людьми, особенно ртом и носом.24

Вероятность мизофонии предсказывается по модели25, основанной на одном полиморфизме rs2937573, расположенном вблизи гена TENM2, участвующего в развитии мозга. Данный полиморфизм ассоциирован с более вероятной чувствительностью к звукам жевания. В зависимости от выявленного генетического варианта модель предсказывает две фенотипические категории чувствительности к звукам: чувствителен и нечувствителен.

Движение во время сна#

Движение во время сна — это эпизодические непроизвольные мышечные сокращения, возникающие во время сна, особенно во время фазы медленного сна. К движениям во время сна относят синдром периодических движений конечностей и синдром беспокойных ног. Движения во время сна связаны с полиморфизмами генов BTBD9, TOX3/BC034767, MEIS1, MAP2K5/SKOR1 и PTPRD.26

Вероятность движения во время сна предсказывается по модели27, основанной на одном полиморфизме rs3923809 в гене BTBD9, который ассоциирован с синдромом беспокойных ног и периодическими движениями конечностей.

Предсказываемые категории:

  • Повышенная подвижность во время сна;
  • Умеренно повышенная подвижность во время сна;
  • Нормальная подвижность во время сна.

Световой рефлекс чихания#

Световой рефлекс чихания — это нейроофтальмологический феномен, который характеризуется рефлекторным чиханием при внезапном воздействии яркого света. Феномен светового чихания достаточно широко распространен в различных популяциях и в среднем встречается у каждого четвертого жителя планеты. Считается, что этот феномен наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако конкретный ген, отвечающий за признак, до сих пор не идентифицирован.28

Вероятность светового рефлекса чихания предсказывается по модели29, основанной на двух полиморфизмах rs11856995 и rs10427255, которые лежат в межгенной области и связаны с этим феноменом.

Предсказываемые категории:

  • Наличие светового рефлекса чихания;
  • Умеренная вероятность наличия светового рефлекса чихания;
  • Отсутствие светового рефлекса чихания.
  1. Цвет волос↩
  2. Модель предсказания цвета и тона волос↩
  3. Цвет глаз↩
  4. Модель предсказания цвета глаз↩
  5. Цвет кожи↩
  6. Шкала Фицпатрика↩
  7. Модель предсказания цвета кожи↩
  8. Веснушки↩
  9. Модель предсказания веснушчатости↩
  10. Непереносимость лактозы↩
  11. Enattah N., Sahi T., Savilahti E. et al. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nat Genet 30, 233–237 (2002)↩
  12. Tishkoff S., Reed F., Ranciaro A. et al. Convergent adaptation of human lactase persistence in Africa and Europe. Nat Genet 39, 31–40 (2007)↩
  13. Чувствительность к горькому вкусу↩
  14. Un-kyung Kim et al. Positional Cloning of the Human Quantitative Trait Locus Underlying Taste Sensitivity to Phenylthiocarbamide. Science 299, 1221-1225 (2003)↩
  15. Группы крови по системе ABO↩
  16. Melzer D. et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet 4, e1000072 (2008)↩
  17. Метаболизм алкоголя↩
  18. Crabb D.W., Edenberg H.J., Bosron W.F., Li T.K. Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity. The inactive ALDH2(2) allele is dominant. J Clin Invest 83, 314-316 (1989)↩
  19. Chen C.C. et al. Interaction between the functional polymorphisms of the alcohol-metabolism genes in protection against alcoholism. Am J Hum Genet 65, 795-807 (1999)↩
  20. Ушная сера↩
  21. Yoshiura Ki. et al. A SNP in the ABCC11 gene is the determinant of human earwax type. Nat Genet 38, 324–330 (2006)↩
  22. Подмышечный осмидроз↩
  23. Inoue Y. et al. Correlation of axillary osmidrosis to a SNP in the ABCC11 gene determined by the Smart Amplification Process (SmartAmp) method. J Plast Reconstr Aesthet Surg 63, 1369-1374 (2010)↩
  24. Мизофония↩
  25. Fayzullina S. et al. White Paper 23‐08 Genetic Associations with Traits in 23andMe Customers. 23andMe (2015)↩
  26. Движение во время сна↩
  27. Stefansson H. et al. A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep. N Engl J Med 357, 639-47 (2007)↩
  28. Световой рефлекс чихания↩
  29. Eriksson N. et al. Web-based, participant-driven studies yield novel genetic associations for common traits. PLoS Genet 6, e1000993 (2010)↩