Перейти к основному содержимому

Патогенность варианта

Патогенность варианта можно определить либо самостоятельно, либо по критериям ACMG, либо по базе патогенности, загруженной в виде пользовательской аннотации. Информация о патогенности варианта находится в колонке "Патогенность" в SNV Viewer. Если вы не определили патогенность варианта или не загрузили базу патогенности, то значение колонки будет (нет интерпретации).

Самостоятельное определение патогенности#

Чтобы определить патогенность варианта самостоятельно, нажмите на кнопку патогенности в строке варианта (колонка "Патогенность") и в появившемся диалоге выберите нужную опцию:

На заметку

Если вариант был определен как Патогенный или Вероятно патогенный, он автоматически добавляется в отчёт (если патогенность была подтверждена).

Патогенность можно переопределить в том же диалоговом окне.

Вы также можете определить патогенность на вкладке "ACMG классификация", воспользовавшись дополнительной информацией о критериях ACMG, как описано здесь.

На заметку

Класс патогенности варианта, определенный самостоятельно, сохраняется в системе и автоматически определится для такого же варианта в образцах, проаннотированных позднее, с предупреждением о необходимости подтвердить интерпретацию.

ACMG классификация варианта#

"ACMG классификация" - это вкладка на странице детальной информации о варианте, на которой представлены критерии для интерпретации вариантов, разработанные American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Чтобы попасть на страницу, нажмите на кнопку патогенности в строке варианта (колонка "Патогенность") и в появившемся диалоге нажмите на строку "ACMG Классификация":

Откроется вкладка "ACMG классификация" на странице детальной информации о варианте (на вкладку можно также попасть и с других вкладок страницы).

Слева на вкладке - панель навигации критериев ACMG, сгруппированных по категориям. При нажатии на название определенной группы критериев она отобразится справа на странице, а при нажатии на определенный критерий будет осуществлён переход к соответствующему критерию группы. Серым обозначены критерии, которые не были определены для варианта; чёрным - критерии, которые варианту не подходят; зелёным - доброкачественные критерии, подходящие варианту; оранжевым - патогенные критерии, подходящие варианту.

Справа на вкладке приведена подробная информация о каждом критерии по группам. У каждого критерия есть:

  1. Код и значимость критерия, представленные в графической форме. Палитра цветов соответствует цветам на панели навигации слева: серый - критерий не определен для варианта; чёрный - критерий не подходит варианту; зелёный - доброкачественный критерий, который подходит варианту; оранжевый - патогенный критерий, который подходит варианту.
  2. Решение: Automatic (состояние критерия выставлено автоматически), UNDEFINED (состояние критерия не определено) или MANUALLY CHANGED (состояние критерия было определено пользователем; для возврата к автоматическому определению состояния и уровня значимости критерия нажмите );
  3. Состояние критерия: UNDEFINED - критерий не определен для варианта; UNMET - критерий не подходит варианту; MET - критерий подходит варианту. Выбранное состояние обозначено синим. Состояние критерия можно поменять, кликнув на кнопку нужного состояния.

  1. Критерий можно развернуть, нажав на . Здесь можно добавить комментарий к критерию и поменять уровень значимости критерия:
  • SUPPORTING - вспомогательный критерий;
  • MODERATE (если нет опции "Stand alone") - критерий средней значимости;
  • STRONG - критерий высокой значимости;
  • VERY STRONG (если нет опции "Stand alone") - критерий очень высокой значимости;
  • STAND ALONE (если нет опций "Moderate" и "Very strong") - независимый критерий очень высокой значимости.

Здесь же будет находиться раздел "Литература" со списком публикаций, связанных с критерием, если такие связи были добавлены на вкладке "Литература".

1. Популяционные данные (Population data)#

Сверху раздела приведены:

  • GnomAD AF - суммарная частота аллеля в базе gnomAD (версия 3);
  • ExAC AF - суммарная частота аллеля в базе ExAC;
  • 1000G AF - суммарная частота аллеля из проекта 1000 Genomes;
  • Max AF - максимальная частота аллеля среди всех частот в разных популяцях по данным разных баз;
  • Min AF - минимальная частота аллеля среди всех частот в разных популяцях по данным разных баз.

Критерии раздела "Популяционные данные"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критерию
Pathogenic Moderate 2 (PM2)СреднийПатогенныйОтсутствует в контрольной выборке (или встречается с очень низкой частотой, если рецессивный: ≤0.01% для заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования или ≤0.5% для заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования) в gnomAD, 1000 Genomes или ExAC. Должен быть покрыт до достаточной глубины/качества прочтения (>100) в базах данных.
Stand-alone evidence of benign impact 1 (BA1)Очень высокий; независимый критерийДоброка- чественныйЧастота альтернативных аллелей >5% в глобальной популяции в gnomAD, 1000 Genomes и ExAC и вариант не входит в список исключений ClinGen SVI.
Strong evidence of benign 1 (BS1)ВысокийДоброка- чественныйЧастота альтернативных аллелей >1%, должна быть выше ожидаемой для заболевания:
1. Варианты, известные как патогенные для заболеваний с доминантным типом наследования, должны иметь частоты альтернативных аллелей в глобальной популяции ниже частоты заболевания (распространённости).
2. Варианты, известные как патогенные для заболеваний с рецессивным типом наследования, должны иметь гетерозиготные частоты, соответствующие частоте заболевания (распространённости).
- Для заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью допустимо использовать этот критерий как независимое доказательство того, что вариант вероятно доброкачественный.
- Будьте осторожны, используя критерий, основываясь на низкой частоте аллелей в gnomAD, для заболеваний с поздним началом или переменной пенетрантностью/экспрессивностью.
- Для избегания дублирования отмечается как UNMET, если вариант отвечает критериям BA1 или PM2.
Strong evidence of benign 2 (BS2)ВысокийДоброка- чественныйНаблюдается у здорового взрослого человека при заболеваниях с полной пенетрантностью, манифестирующих в детском возрасте, (1) в гомозиготном состоянии с рецессивным типом наследования; (2) в гетерозиготном состоянии с доминантным типом наследования или (3) в гемизиготном состоянии с Х-сцепленным типом наследования.
- Используйте критерий, если есть основания полагать, что люди, у которых встретился вариант по данным баз, действительно были здоровы. Доказательства можно получить из gnomAD, публикаций или ваших собственных данных. Например, gnomAD показывает возрастное распределение носителей гетерозиготного или гомозиготного варианта.
- Будьте осторожны, используя критерий, если в gnomAD приведены данные для небольшой выборки людей для заболеваний с поздним началом или переменной пенетрантностью/экспрессивностью.

2. Отношение шансов (Odds ratio)#

Критерий раздела "Отношение шансов"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта,
который отвечает критерию
Дополнительные опции
Pathogenic Strong 4 (PS4)ВысокийПатогенныйРаспространенность варианта у больных индивидуумов значительно выше, чем у контрольной группы. Отношение шансов, полученное из исследований случай-контроль, составляет > 5.0, а доверительный интервал вокруг оценки не включает 1.0.
- Поскольку данные исследований случай-контроль редко доступны и не достигают показателей статистической значимости для очень редких вариантов и редких заболеваний, используйте критерий:
1. на среднем уровне значимости (MODERATE), если этот вариант был предварительно идентифицирован у нескольких (двух или более) не связанных родством пациентов с одинаковым фенотипом и отсутствует в контрольной группе в gnomAD (или встречается с очень низкой частотой при аутосомно-рецессивным типе наследования);
2. на вспомогательном уровне (SUPPORTING), если этот вариант был предварительно идентифицирован у одного больного индивидуума и отсутствует в контрольной группе в gnomAD (или встречается с очень низкой частотой при аутосомно-рецессивным типе наследования);
3. на вспомогательном уровне (SUPPORTING), если этот вариант был предварительно идентифицирован у нескольких не связанных родством пациентов, но присутствует в контрольной группе.
- При этом фенотип пациента должен соответствовать известному спектру заболеваний.
- На практике это наиболее применимо к аутосомно-доминантным заболеваниям (для аутосомно-рецессивных заболеваний используйте PM3).
- Критерии PS4 и PM2 можно использовать вместе.
Чтобы открыть вариант в каталоге полногеномного поиска ассоциаций человека GWAS Catalog, разверните описание критерия, нажав на , и затем нажмите на .

3. Специфичный фенотип (Uniq Pheno)#

Критерий раздела "Специфичный фенотип"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критерию
Supporting evidence of pathogenicity 4 (PP4)Вспомогательный критерийПатогенныйФенотип пациента и/или семейный анамнез высоко специфичны для заболевания с данной генетической этиологией.
- Перед использованием критерия важно убедиться, что:
1. все известные гены, связанные с заболеванием, были проанализированы с помощью высокочувствительного метода, подходящего для известных типов вариантов;
2. варианты в этих известных генах объясняют большинство случаев с этим клиническим диагнозом.

4. Косегрегация (Cosegregation)#

Сверху раздела можно вычислить отношение правдоподобия шансов (LOD-оценку) для определенного типа сегрегации. LOD-оценки, рассчитанные для разных семей с одним и тем же вариантом, могут быть добавлены для расчета окончательного показателя. Окончательную LOD-оценку можно затем использовать для определения уровня значимости критериев. Для расчёта LOD выполните следующее:

  1. Выберите тип сегрегации: Доминантная/X-связанная или Рецессивная;
  2. Введите значения количеств затронутых сегрегаций и незатронутых сегрегаций (если был выбран рецессивный тип сегрегации) (натуральные числа);
  3. Кликните вне области заполнения значений.

Значение показателя LOD для доминантной/X-связанной сегрегации рассчитывается по формуле:

Значение показателя LOD для рецессивной сегрегации рассчитывается по формуле:

Критерии раздела "Косегрегация"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критерию
Supporting evidence of pathogenicity 1 (PP1)Вспомо- гательный критерийПатогенныйНаходится в гене, который, как известно, вызывает заболевание, и для которого точно установлена связь с косегрегацией с заболеванием у нескольких пораженных членов семьи.
- Перед использованием критерия определите сегрегацию варианта с фенотипами заболевания в родословных больных пациентов. Используйте критерий с соответствующим уровнем значимости, если было обнаружено, что вариант косегрегирует с несколькими пораженными членами семьи. Примените BS4, если сегрегация варианта с пораженными членами семьи не была найдена.
- The Hearing Loss Working Group рекомендует использовать критерий:
1. на вспомогательном уровне (SUPPORTING), если LOD = 0.6;
2. на среднем уровне значимости (MODERATE), если LOD = 1.2;
3. на высоком уровне значимости (STRONG), если LOD = 1.5.
Strong evidence of benign 4 (BS4)ВысокийДобро- качественныйНаходится в гене, для которого точно установлено отсутствие косегрегации с заболеванием у пораженных членов семьи.
- Перед использованием критерия определите сегрегацию варианта с фенотипами заболевания в родословных больных пациентов. Примените критерий, если сегрегация варианта с пораженными членами семьи не была найдена. Используйте PP1 с соответствующим уровнем значимости, если было обнаружено, что вариант косегрегирует с несколькими пораженными членами семьи.

5. Варианты de novo (De novo Variants)#

The Sequence Variant Interpretation Working Group предлагает балльную систему для определения уровня значимости критериев для вариантов de novo (критерии PS2 и PM6) на основе трех параметров:

  • выберите PS2, если статус de novo подтвержден, и PM6, если нет;
  • фенотипическая согласованность;
  • количество наблюдений de novo.

Критерии раздела "Варианты de novo"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критерию
Pathogenic Strong 2 (PS2)ВысокийПатогенныйDe novo у пациента с заболеванием и отсутствием семейного анамнеза. Обязательно подтверждение отцовства и материнства.
Pathogenic Moderate 6 (PM6)СреднийПатогенныйПредполагаемый de novo, но без подтверждения отцовства и материнства.

Для критериев раздела можно добавить дополнительных неродственных пациентов (пробандов) с тем же фенотипом:

  1. Разверните описание критерия, нажав на ;
  2. Для пробанда 1 (название можно поменять, нажав на нынешнее и введя новое) нажмите на окно поиска и выберите соответствующую согласованность между фенотипом и геном;

  1. Чтобы добавить ещё пациента, нажмите на .

После добавления всех пациентов нажмите на появившуюся кнопку для применения уровня значимости критерия, соответствующего фенотипам пациентов:

После этого состояние критерия сменится на MET (критерий подходит варианту) и уровень значимости критерия будет соответствовать фенотипам добавленных пациентов.

Для удаления пациента нажмите на .

6. Цис/транс-положение (Cis-trans)#

Критерии раздела "Цис/транс-положение"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критериюДополнительные опции
Pathogenic Moderate 3 (PM3)СреднийПатогенныйНаходится в транс-положении с описанным патогенным вариантом при рецессивных заболеваниях.
- The Sequence Variant Interpretation (SVI) Working Group предлагает балльную систему для определения уровня значимости критерия PM3 для вариантов в транс-положении на основе фазирования вариантов и классификации варианта, встречающегося на другом аллеле.
- SVI рекомендует использовать новое определение критерия: "вариант, находящийся в транс-положении по отношению к известному патогенному или вероятно патогенному варианту, при рецессивных заболеваниях у индивидуума, подверженного патологии".
Можно добавить дополнительных неродственных пациентов (пробандов), у которых был обнаружен тот же вариант:
1. Разверните описание критерия, нажав на ;
2. Для пробанда 1 (название можно поменять, нажав на нынешнее и введя новое) нажмите на активное окно поиска и выберите соответствующую фазу варианта;
3. В активированном окне поиска выберите классификацию варианта;
4. Чтобы добавить ещё пациента, нажмите на .
После добавления всех пациентов нажмите на появившуюся кнопку для применения уровня значимости критерия, соответствующего пациентам. После этого состояние критерия сменится на MET (критерий подходит варианту) и уровень значимости критерия будет соответствовать классификации варианта у добавленных пациентов.
Для удаления пациента нажмите на .
Supporting evidence of benign impact 2 (BP2)Вспомо- гательный критерийДобро- качественныйНаходится либо в транс-положении с (вероятно) патогенным вариантом, соответствующим фенотипу, для заболевания с полной пенетрантностью и доминантным типом наследования, либо в цис-положении с (вероятно) патогенным вариантом, соответствующим фенотипу, для заболевания с полной пенетрантностью и любым типом наследования.

7. Функциональные исследования (In vitro or functional studies)#

Функциональные исследования (in vitro или in vivo), рассматриваемые при применении критериев раздела, должны быть валидируемы, воспроизводимы и проведены лабораториями с хорошей репутацией. Не используйте исследования in silico, включая моделирование белков.

Критерии раздела "Функциональные исследования"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критерию
Pathogenic Strong 3 (PS3)ВысокийПатогенныйФункциональные исследования подтверждают патогенный эффект варианта на ген или продукт гена.
- Уровень значимости критерия зависит от силы доказательств (например, если доступно только одно исследование, используйте критерий с более низкой значимостью). Как правило, исследования in vivo дают более убедительные доказательства, чем исследования in vitro, а исследования, восстанавливающие фенотипы, дают более убедительные доказательства, чем исследования, манипулирующие ими.
- Если исследования дают доказательства на уровне гена, а не варианта (например, биохимический анализ), это должно быть включено в критерий фенотипической специфичности PP4.
Strong evidence of benign 3 (BS3)ВысокийДоброкачественныйФункциональные исследования подтверждают отсутствие патогенного эффекта варианта на ген или продукт гена.

8. Варианты с укорочением белка (Protein-truncating variants)#

Критерии раздела "Варианты с укорочением белка"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критериюДополнительные опции
Pathogenic Very Strong 1 (PVS1)Очень высокийПатогенныйLoF-варианты в генах, где данный тип варианта является известной причиной развития заболевания. LoF-варианты - варианты, приводящие к прекращению синтеза белка: нонсенс-мутации; мутации со сдвигом рамки считывания; изменения канонических ±1 или ±2 нуклеотидов сайта сплайсинга; варианты, приводящие к исчезновению стоп-кодона; делеции/дупликации одного или нескольких экзонов.
- Не используйте в сочетании с PM4 или PP3.
Чтобы воспользоваться деревом решений для определения LoF-эффекта варианта в контексте структуры гена и молекулярной этиологии, такой как альтернативный сплайсинг или нонсенс-опосредованный распад мРНК, нажмите на . В открывшемся окне шаг за шагом выберите характеристики, соответствующие варианту. Между шагами можно перемещаться с помощью кнопок и . В результате вы получите решение: состояние и уровень значимости критерия PVS1 в зависимости от определённого LoF-эффекта варианта.
Pathogenic Moderate 4 (PM4)СреднийПатогенныйВариант, приводящий к синтезу белка с изменённой длиной из-за делеций/инсерций в рамках считывания или потери стоп-кодона в неповторяющейся области гена.
- Не используйте в сочетании с PVS1 или PP3.
- Используйте критерий на вспомогательном уровне (SUPPORTING) для делеции/инсерции одной аминокислоты внутри рамки считывания.
Supporting evidence of benign impact 3 (BP3)Вспомо- гательный критерийДобро- качественныйДелеции/инсерции с сохранением рамки считывания в повторяющейся области гена. Без известной функции.
- Не используйте в сочетании с BP4.

9. Варианты с заменой аминокислоты (Missense variants)#

Критерии раздела "Варианты с заменой аминокислоты"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критерию
Pathogenic Strong 1 (PS1)ВысокийПатогенныйПриводит к замене на ту же аминокислоту в том же положении, которая была описана ранее как патогенная для этого заболевания.
- Как правило, используется для миссенс-вариантов, но также можно использовать на среднем уровне значимости (MODERATE) для вариантов в старт-кодоне.
- Используйте критерий на вспомогательном уровне (SUPPORTING) для различных интронных изменений с таким же или более серьезным эффектом сплайсинга по сравнению с прогнозируемым значением эффекта на мРНК/белок.
- Будьте осторожны с мутациями, которые влияют не только на белковый/аминокислотный уровень, но и на сплайсинг.
Pathogenic Moderate 5 (PM5)СреднийПатогенныйНовые миссенс-варианты в аминокислотном остатке, где другие миссенс-варианты ранее были установлены как патогенные.
- Используйте критерий на высоком уровне значимости (STRONG), если было найдено несколько разных патогенных вариантов в одном и том же остатке.
- Используйте критерий на вспомогательном уровне (SUPPORTING), если вариант классифицируется как вероятно патогенный и сообщается только об одном случае.
- Будьте осторожны с мутациями, которые влияют не только на белковый/аминокислотный уровень, но и на сплайсинг.
Pathogenic Moderate 1 (PM1)СреднийПатогенныйРасположен в "горячей" точке и/или в важном и хорошо исследованном функциональном домене (например, в активном сайте фермента), в котором нет доброкачественных изменений. Точку можно считать "горячей", если патогенные варианты наблюдаются с высокой частотой в одном или нескольких близлежащих остатках. В качестве подтверждающих доказательств могут быть включены данные моделирования белков in silico.
- Используйте критерий на высоком уровне значимости (STRONG) для очень специфических остатков, которые имеют решающее значение для структуры или функции белка.
Supporting evidence of pathogenicity 2 (PP2)Вспомо- гательный критерийПатогенныйМиссенс-вариант в гене, который имеет низкий уровень доброкачественных миссенс-мутаций и в котором миссенс-варианты являются распространенным механизмом возникновения заболевания.
- Значимы Z-оценки ≥3.09 (отмечены оранжевым цветом в gnomAD), но важно учитывать ограничение для области, охватывающей вариант, а не только для всего гена. Z-оценка рассчитывается путем сравнения ожидаемого и наблюдаемого количества миссенс-вариантов. Чем выше Z-оценка, тем выше ограничение или нетолерантность к вариациям.
Supporting evidence of benign impact 1 (BP1)Вспомо- гательный критерийДобро- качественныйМиссенс-вариант в гене, для которого известной причиной заболевания являются мутации, приводящие к изменению длины белка.
- Используйте критерий, если все или почти все (например, >90%) вызывающие заболевание варианты приводят к укорочению длины белка.

10. Предсказания in silico (In silico predictions)#

Сверху раздела приведены результаты предсказания эффекта аминокислотной замены на функцию белка:

  • DBNSFP DANN score - оценка предсказания эффекта, сделанная с помощью DANN;
  • DBNSFP MetaLR prediction - значение предсказания эффекта с помощью Meta LR;
  • DBNSFP GERP++ RS - оценка (rankscore) предсказания эффекта, сделанная с помощью GERP++.

Критерии раздела "Предсказания in silico"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критерию
Supporting evidence of pathogenicity 3 (PP3)Вспомо- гательный критерийПатогенныйРезультаты не менее трёх программ предсказания подтверждают патогенное воздействие варианта на ген или продукт гена.
Предупреждение: поскольку многие программы предсказания используют одни и те же или очень похожие расчёты и входные данные, результаты нескольких программ нельзя рассматривать как независимые критерии и должны оцениваться в сочетании.
- Критерий можно использовать для оценки варианта только один раз.
- Не используйте в сочетании с PVS1 или PM4.
- Используйте PP3, если 2/3 программы предсказывают патогенный эффект, и BP4, если 2/3 программы предсказывают доброкачественный эффект и нет консервативности или 3/3 программы предсказывают доброкачественный эффект.
Supporting evidence of benign impact 4 (BP4)Вспомо- гательный критерийДобро- качественныйРезультаты не менее трёх программ предсказания подтверждают отсутствие воздействия варианта на ген или продукт гена.
Предупреждение: поскольку многие программы предсказания используют одни и те же или очень похожие расчёты и входные данные, результаты нескольких программ нельзя рассматривать как независимые критерии и должны оцениваться в сочетании.
- Критерий можно использовать для оценки варианта только один раз.
- Не используйте в сочетании с BS3.
- Используйте PP3, если 2/3 программы предсказывают патогенный эффект, и BP4, если 2/3 программы предсказывают доброкачественный эффект и нет консервативности или 3/3 программы предсказывают доброкачественный эффект.
- Используйте в сочетании с BP7 для синонимичных вариантов, затрагивающих слабоконсервативные нуклеотиды, которые не влияют на сплайсинг.
Supporting evidence of benign impact 7 (BP7)Вспомо- гательный критерийДобро- качественныйСинонимичный ("молчащий") вариант, для которого алгоритмы предсказания сплайсинга показывают отсутствие его влияния на консенсусную последовательность сплайс-сайтов (не создается новый сайт сплайсинга), и нуклеотид не является высококонсервативным в эволюции.
- Используйте в сочетании с BP4 для синонимичных вариантов, затрагивающих слабоконсервативные нуклеотиды, которые не влияют на сплайсинг.

11. Данные литературы (Literature data)#

Критерии раздела "Данные литературы"#

КритерийУровень значимости критерияПатогенность критерияОписание варианта, который отвечает критерию
Supporting evidence of benign impact 5 (BP5)Вспомо- гательный критерийДобро- качественныйОбнаружен в случае с альтернативной молекулярной причиной заболевания (причиной, которая может объяснить фенотип пациента).
- Как правило, критерий более применим к доминантным заболеваниям с очевидным альтернативным механизмом.
- При рецессивных заболеваниях случайные носители могут иметь патогенные варианты, не связанные с фенотипом заболевания.
Supporting evidence of pathogenicity 5 (PP5)Вспомо- гательный критерийПатогенныйИсточники с хорошей репутацией показали патогенность варианта, но независимая оценка не проводилась.
- The Sequence Variant Interpretation Working Group рекомендует не использовать критерии PP5 и BP6.
Supporting evidence of benign impact 6 (BP6)Вспомо- гательный критерийДобро- качественныйИсточники с хорошей репутацией показали отсутствие патогенности варианта, но независимая оценка не проводилась.
- The Sequence Variant Interpretation Working Group рекомендует не использовать критерии PP5 и BP6.

Определение патогенности на вкладке "ACMG классификация"#

  • При первом открытии вкладки "ACMG классификация" состояние критериев будет определено для варианта автоматически.
  • Вы можете изменять состояние и уровень значимости критериев и добавлять к ним комментарии.
  • Для удаления всех результатов интерпретации варианта нажмите на .
  • Для возврата к автоматической интерпретации варианта нажмите на . После восстановления автоматической интерпретации появится предупреждение о необходимости подтвердить интерпретацию.

В результате комбинирования критериев вариант классифицируется по патогенности (Доброкачественный, Вероятно доброкачественный, Неопределенной значимости, Конфликт: противоречивые интерпретации патогенности, Вероятно патогенный, Патогенный) и результат классификации выставляется на шкале патогенности:

  • Чтобы самостоятельно классифицировать вариант по патогенности, нажмите на название или точку с нужным значением на шкале:

На заметку

Класс патогенности варианта, определенный самостоятельно, сохраняется в системе и автоматически определится для такого же варианта в образцах, проаннотированных позднее, с предупреждением о необходимости подтвердить интерпретацию.

На заметку

Если вариант был определен как Патогенный или Вероятно патогенный, он автоматически добавляется в отчёт (если патогенность была подтверждена).

Определение патогенности варианта по базе патогенности#

Если вы загрузили в систему базу патогенности, как описано здесь, то база будет аннотировать варианты образцов. Таким образом, для вариантов, присутствующих в базе, патогенность будет соответствовать их классу патогенности в базе (с пометкой "определено пользователем"), однако такая классификация требует подтверждения.

Определенная патогенность варианта в SNV Viewer#

После завершения классификации варианта по патогенности (по ACMG или самостоятельно) или после аннотации вариантов по базе патогенности кнопка патогенности сменится согласно полученному значению:

  • Патогенный вариант:
  • Вероятно патогенный вариант:
  • Вариант неопределенной значимости:
  • Конфликт: вариант с противоречивыми интерпретациями патогенности:
  • Вероятно доброкачественный вариант:
  • Доброкачественный вариант:
На заметку

Если вариант был определен как Патогенный или Вероятно патогенный, он автоматически добавляется в отчёт (если патогенность была подтверждена).

Способ получения результата классификации варианта ("по ACMG" или "определено пользователем") можно узнать во всплывающей подсказке, наведя курсор на кнопку патогенности.

Варианты можно отсортировать от патогенного к доброкачественному, нажав на название колонки "Патогенность" один раз, и от доброкачественного к патогенному, нажав на название колонки дважды.

Варианты можно отфильтровать по патогенности:

Результат классификации варианта по патогенности можно очистить, нажав на кнопку патогенности в строке варианта и в появившемся диалоге выбрав опцию "Очистить":

Подтверждение класса патогенности варианта#

Подтверждение класса патогенности варианта может понадобиться в следующих случаях:

  1. Была восстановлена автоматическая интерпретация патогенности варианта по ACMG после каких-либо манипуляций с критерями на вкладке "ACMG классификация";
  2. Была перезапущена аннотация вариантов или более ранние стадии анализа образца;
  3. Класс патогенности варианта был получен из базы патогенности.
  4. Класс патогенности варианта был сохранен в системе при самостоятельно определении патогенности.

На странице SNV Viewer варианты, для которых требуется подтверждение патогенности, обозначены значком рядом с кнопкой патогенности. Если вы согласны с классификацией варианта, нажмите на колокольчик или кнопку патогенности и в появившемся диалоге выберите опцию "Подтвердить патогенность":

На вкладке "ACMG классификация" предупреждение о том, что класс патогенности требуется проверить и подтвердить, выглядит так:

Если вы согласны с классификацией варианта, нажмите на .